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  1. ?蘇州中化裕民
    首頁    藥品系列    替米沙坦片(毓樂寧)
    毓樂寧組1

    替米沙坦片(毓樂寧)

    通用名稱:替米沙坦片

    商品名稱: 毓樂寧?

    英文名稱:Telmisartan Tablets

    漢語拼音:Timishatan Pian

    核準日期:20061025

    修改日期:20061221日、20111230日、20130415

    替米沙坦片說明書

    請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

    【藥品名稱】

    通用名稱:替米沙坦片

    商品名稱: 毓樂寧 

    英文名稱:Telmisartan Tablets

    漢語拼音:Timishatan Pian

    【成    份】

    本品主要成份:替米沙坦。

    化學名稱: 4,- [1,4,-二甲基-2,-丙基[2,6,--1H-苯并咪唑]-1,-基)-甲基]-[1,1,-二聯苯基]-2-羧酸。

    化學結構式:

    分子式:C33H30N4O2

    分子量:514.63

    【性    狀】

    本品為白色或類白色片。

    【適  癥】

    高血壓

    用于原發性高血壓的治療。

    降低心血管風險

    本品適用于年齡55歲及以上,存在發生嚴重心血管事件高風險且不能接受血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑治療的患者,以降低其發生心肌梗死、卒中或心血管疾病導致死亡的風險。

    心血管事件的高風險包括冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、卒中、一過性腦缺血發作或伴有終末器官損害證據的高危2型糖尿?。ㄒ葝u素依賴或非胰島素依賴)病史。替米沙坦還可以與其他必要的治療同時使用(例如降壓藥物、抗血小板藥物或降脂藥)。

    不推薦替米沙坦與ACE抑制劑同時使用。

    【規    格】1 40 mg ;(280mg 

    【用法用量】

    本品在餐時或餐后服用均可。

     

    治療原發性高血壓:

    應個體化給藥。常用初始劑量為每次40 mg,每日一次。在20~80 mg的劑量范圍內,替米沙坦的降壓療效與劑量有關。若用藥后未達到理想血壓可加大劑量,最大劑量為80 mg,每日一次。

    本品可與噻嗪類利尿藥如氫氯噻嗪合用,此類利尿藥與本品有協同降壓作用。因替米沙坦通常在開始治療后四至八周才能發揮最大降壓療效,因此若考慮增加藥物劑量時,應對此予以考慮。

     

    降低心血管風險:

    推薦劑量為80 mg,每日一次。劑量低于80mg的替米沙坦是否能有效降低心血管患病率和病死率的風險目前尚不明確。

    當開始應用替米沙坦治療以降低心血管風險時,建議密切監測血壓,并在必要時適當調整降壓藥物。

     

    特殊人群

    腎功能受損的患者

    輕或中度腎功能受損的患者,服用本品不需調整劑量。腎功能損害患者使用本品時建議定期監測血鉀及血肌酐。本品在嚴重腎功能受損或血液透析患者中的經驗有限。在近期腎移植患者中沒有替米沙坦的使用經驗。

     

    肝功能受損的患者

    替米沙坦主要通過膽汁排泄,有膽道梗阻性疾病或肝功能不全的患者對本品的清除率降低。因此,本品不得用于膽汁淤積、膽道阻塞性疾病或嚴重肝功障礙的患者。輕或中度肝功能受損的患者,本品每日用量不應超過40 mg。用于輕、中度肝功能不全患者應謹慎,在這類患者中應當以小劑量開始替米沙坦治療,緩慢調整劑量。

    【不良反應】

    在安慰劑對照試驗中,替米沙坦(41.4%)的不良事件總發生率和安慰劑(43.9%)相似。不良事件的發生和劑量無相關性,與患者性別、年齡和種族亦無關。

    以下所列的不良反應是從臨床試驗中接受替米沙坦治療的5788名高血壓患者累計得到的。

    不良反應按發生頻率分為:

    非常常見(>1/10);常見(>1/100,<1/10);少見(>1/1000,<1/100);罕見(>1/10000,<1/1000);非常罕見(<1/10000

    全身反應:

    常見:后背痛(如坐骨神經痛)、胸痛、流感樣癥狀、感染癥狀(如泌尿道感染包括膀胱炎)。

    少見:視覺異常、多汗。

    中樞和外周神經系統:

    常見:眩暈。

    胃腸道系統:

    常見:腹痛、腹瀉、消化不良、胃腸功能紊亂。

    少見:口干、胃腸脹氣。

    肌肉骨骼系統:

    常見:關節痛、腿痙攣或腿痛、肌痛。

    少見:腱鞘炎樣癥狀。

    精神系統:

    少見:焦慮。

    呼吸系統:

    常見:上呼吸道感染包括咽炎和鼻炎。

    皮膚和附件系統:

    常見:皮膚異常如濕疹。

    另外,自替米沙坦上市后,個別病例報告發生紅斑、瘙癢、暈厥、失眠、抑郁、胃部不適、嘔吐、低血壓、心動過緩、心動過速、呼吸困難、嗜酸粒細胞增多癥、血小板減少癥、虛弱、工作效率下降。與其它血管緊張素拮抗劑相似,極少數病例報道出現血管性水腫、蕁麻癥和其它相關不良反應。

    實驗室發現:

    與安慰劑相比,替米沙坦治療組偶有發現血紅蛋白下降或尿酸升高。血肌酐或肝臟酶的升高替米沙坦和安慰劑相似或低于安慰劑。

    【禁    忌】

    • 對本品活性成分或任何輔料成分過敏者;
    • 中、晚期妊娠(妊娠的中間三個月和最后三個月期間)及哺乳婦女;
    • 膽道梗阻性疾病、膽汁郁積患者;
    • 嚴重肝功能受損患者;
    • 嚴重腎功能受損患者(肌酐清除率<30ml/min )。

     

    【注意事項】

    1、胎兒或新生兒的發病和死亡

    直接作用于腎素-血管緊張素系統的藥物應用于妊娠婦女時可以導致胚胎或新生兒患病和死亡。全球范圍內關于服用血管緊張素轉化酶抑制劑的患者的文獻中已經報道了多項這類的案例。當發現妊娠時,應立即停用本品。

    在妊娠的中間三個月及最后三個月時應用直接作用于腎素-血管緊張素系統的藥物會導致胚胎和新生兒損傷,包括低血壓、新生兒顱骨發育不良、無尿、可逆性或不可逆性腎功能衰竭以及死亡。還有關于羊水過少的報道,可能是由于胚胎腎臟功能降低所致。在這種情況下,羊水過少會導致胚胎肢體攣縮、顱腦面部畸形和肺臟發育不良。另外還有早產、宮內發育遲緩和動脈導管未閉,尚不明確這些情況的發生是否與藥物暴露有關。

    僅限于妊娠最初三個月之內的宮內藥物暴露的患者未出現這些不良反應。應當告知胚胎和胎兒暴露于血管緊張素II受體拮抗劑的妊娠最初3個月的患者,大部分胎兒毒性的報道與妊娠中晚期藥物暴露有關。此外,如果患者已經妊娠或正在考慮妊娠的話,應當讓患者立即停用本品。

    罕見情況下(很可能低于千分之一次妊娠)會出現沒有血管緊張素II受體拮抗劑替代方法。在這些罕見情況下,應當告知妊娠患者藥物對其胎兒的潛在危害,同時應當進行連續超聲波檢查以評估羊膜腔內環境。

    如果觀察到了羊水過少,應當停用本品,除非對于妊娠患者是搶救生命的治療。根據妊娠周數可以進行宮縮應激試驗(CST)、無應激試驗(NST)或生物物理分析(BPP)。但患者和醫生應當知道只有當胎兒受到不可逆損傷之后才會出現羊水過少。

    對有子宮內血管緊張素II受體拮抗劑暴露史的嬰兒應當密切觀察低血壓、少尿和高鉀血癥。如果出現少尿,應當直接進行血壓和腎臟灌注的支持??赡苄枰獫{置換或透析以逆轉低血壓和(或)腎臟功能紊亂的替代治療。

    2、用于降低心血管風險適應癥時,首先考慮使用ACE抑制劑

    替米沙坦在降低心血管風險的相關臨床試驗(ONTARGET研究)結果并不能排除,該藥與ACE抑制劑比較, 有可能缺乏ACE抑制劑部分有意義的作用。因此,對于該適應癥人群,首先考慮使用ACE抑制劑,如僅因咳嗽不良反應而停藥時,考慮在咳嗽緩解后重新嘗試使用ACE抑制劑。

    3、低血壓

    在腎素-血管緊張素系統激活的患者中,例如容量不足或鈉衰竭的患者中(例如正接受大劑量利尿劑治療、限鹽飲食、惡心或嘔吐引起血容量不足或血鈉水平過低),服用替米沙坦,特別是初次服用后,可能導致有癥狀的低血壓。因而,在使用本品之前,應先糾正血鈉及血容量水平,或在密切醫學觀察下降低治療劑量。

    如果出現了低血壓,應當使患者處于平臥位,如果需要的話,可以靜脈輸入生理鹽水。一過性的低血壓反應不是進一步治療的禁忌,血壓穩定之后通??梢岳^續治療。

    4、高鉀血癥

    進行腎上腺素受體拮抗劑(ARB)治療的患者可能出現高鉀血癥,尤其是有進展期腎功能損傷、心力衰竭、正在進行腎替代治療的患者;或者正在采用補鉀治療、保鉀利尿劑、含鉀的鹽替代物或其他可能增加血鉀濃度的藥物進行治療的患者。對于此類存在高血鉀危險因素的患者,應在本品應用期間嚴密監測血清電解質水平,以及時發現可能存在的電解質紊亂。

     

    在老年人、腎功能不全、糖尿病患者、同時使用其它會增加鉀的水平的藥物和/或有并發癥的患者中,高鉀血癥可能是致命的。

     

    在考慮同時使用影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統藥物之前,應充分評估受益風險比。

    高鉀血癥的主要的危險因素包括:

    - 糖尿病、腎損害、年齡(>70歲)。

    - 和一個或更多的影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統的其他藥物和/或鉀補充劑聯合使用。藥物及可能會導致高鉀血癥的藥物類別:含有鉀的鹽替代品、保鉀利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、非甾體類抗炎藥(NSAIDs, 包括選擇性COX-2抑制劑)、肝素、免疫抑制劑(環孢素或他克莫司)、甲氧芐啶。

    - 并發的事件,特別是在脫水、急性心功能失代償、代謝性酸中毒、腎功能惡化、突然惡化的腎臟狀況(例如感染性疾?。?、細胞溶解(例如急性肢體缺血、橫紋肌溶解癥、擴大創傷)。

     

    5、肝功能受損

    替米沙坦主要通過膽汁排泄,有膽道梗阻性疾病或肝功能不全的患者對本品的清除率可能會降低。因此,本品不得用于膽汁淤積、膽道阻塞性疾病或嚴重肝功障礙的患者。輕或中度肝功能受損的患者,本品每日用量不應超過40 mg。用于輕、中度肝功能不全患者應謹慎,在這類患者中應當以小劑量開始替米沙坦治療,緩慢調整劑量。

     

    6、腎功能受損和腎移植患者

    開始腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑的治療之后,敏感患者的腎功能會出現改變。在腎功能主要依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的患者中(例如有嚴重充血性心力衰竭或腎功能障礙的患者),采用血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑進行治療會導致少尿和(或)進行性氮質血癥,罕見情況下會出現急性腎功能衰竭和(或)死亡。替米沙坦也報道有類似報道。

    ACE抑制劑在單側或雙側腎動脈狹窄患者的研究中,觀察到血清肌酐或血尿素氮水平升高。在單側或雙側腎動脈狹窄的患者中沒有長期使用替米沙坦的情況,但預計其結果與ACE抑制劑出現的結果類似。 

    嚴重腎功能不全患者(肌酐清除率<30ml/min)禁用本品。 輕或中度腎功能受損的患者,服用本品不需調整劑量。 腎功能損害患者使用本品時應當定期監測血鉀及血肌酐。在近期腎移植患者中沒有替米沙坦的使用經驗。

     

    7、雙重阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統

    有報道,開始腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑治療之后,腎功能會出現改變(包括急性腎功能衰竭)。雙重阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(例如聯合使用ACE抑制劑和血管緊張素II受體抑制劑)應當密切監測腎功能。

    ONTARGET研究入選了25,620名年齡≥55歲且有動脈粥樣硬化疾病或有終末器官損害的糖尿病患者。將這些患者隨機分為單用替米沙坦、單用雷米普利或兩種藥物聯合治療組,隨訪中位數時間為56個月。接受替米沙坦和雷米普利聯合治療的患者與單藥治療相比沒有獲得額外的獲益,但與單獨接受替米沙坦或雷米普利治療組相比出現腎功能不全(例如急性腎功能衰竭)的發生率增加。不建議聯合使用替米沙坦和雷米普利。

    8、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統的其他情況

    對于血管張力和腎功能主要依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的患者(如嚴重充血性心力衰竭或隱匿性腎病,包括腎動脈狹窄者),應用抑制該系統的藥物(如替米沙坦)可引起急性低血壓、高氮質血癥、少尿或罕見的急性腎功能衰竭。

    9、腎血管性高血壓

    雙側腎動脈狹窄或僅有單側腎臟的腎動脈發生狹窄的患者使用抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的藥物會增加嚴重低血壓及腎功能不全的危險。沒有單側或雙側腎動脈狹窄的患者長期使用替米沙坦的經驗。

    10、原發性醛固酮增多癥

    原發性醛固酮增多癥的患者通常對通過抑制腎素-血管緊張素系統起效的降壓藥物沒有反應。因此不推薦使用替米沙坦。

    11、主動脈及二尖瓣狹窄、肥厚型梗阻性心肌病

    與使用其他血管擴張劑相同,在有主動脈瓣和二尖瓣狹窄或肥厚型梗阻性心肌病的患者中應慎用。

    12、對駕駛和操縱機器的能力的影響

    尚未進行替米沙坦對駕駛和操作機器能力影響的研究。但是,在駕駛交通工具或操作機器時,須注意降壓治療過程中可能偶爾會出現頭暈和嗜睡。

    13、種族差異:

    與血管緊張素轉換酶抑制劑一致,替米沙坦對黑色人種的降壓作用較其他非黑色人種差,可能是因為黑色人種的高血壓患者更多為血漿低腎素狀態。

    14、其他:

    與其它降壓藥相同,缺血性心肌病或缺血性心血管病患者過度降壓可能導致心肌梗死或腦卒中。

     

    【孕婦及哺乳期婦女用藥】

    妊娠婦女

    不推薦在妊娠最初三個月使用血管緊張素II受體拮抗劑(見【注意事項】)。妊娠中期三個月及最后三個月是使用血管緊張素II受體拮抗劑的禁忌證(見【禁忌】【注意事項】

    關于替米沙坦在妊娠女性中的使用沒有足夠數據。在動物中的研究表明有生殖毒性(見【藥理毒理】)。

    關于在妊娠最初三個月暴露于血管緊張素轉化酶抑制劑之后的致畸毒性目前還沒有確切結論,但不能除外其風險有小幅度增加。雖然關于血管緊張素II受體拮抗劑的風險沒有流行病學對照數據,但該類藥物存在有類似風險。除非繼續進行血管緊張素II受體拮抗劑治療被認為是必需的,否則計劃妊娠的患者應當改用在妊娠中有確切使用安全性證據的降壓替代治療。明確診斷妊娠之后應當立即停用血管緊張素II受體拮抗劑治療,應盡可能開始替代治療。

    在妊娠中期三個月和最后三個月暴露于血管緊張素II受體拮抗劑治療會導致人體胎兒毒性(腎功能下降、羊水過少、頭顱鈣化延遲)和新生兒毒性(腎功能衰竭、低血壓、高鉀血癥)(見【藥理毒理】)。如果從妊娠中期三個月開始采用了血管緊張素II受體拮抗劑治療,建議對腎功能和胎兒頭顱進行超聲波檢查。在母親已經服用過血管緊張素II受體拮抗劑的新生兒中,應當密切觀察有無低血壓(見【禁忌】【注意事項】)。

     

    哺乳期使用

    目前還沒有在哺乳期使用替米沙坦的相關信息,因此不推薦使用本品。

     

    【兒童用藥】

    目前尚缺乏18歲以下的兒童和青少年應用本品的安全性和有效性證據,故不推薦18歲以下兒童和青少年使用本品。

     

    【老年用藥】

    老年人通常無需調整劑量。

    高血壓臨床研究中所有接受替米沙坦治療的患者,有551名(19%)年齡在6574歲之間,130名(4%)年齡在75歲或以上水平。這些患者與更年輕的患者相比,有效性和安全性不存在總體差異,而且其他報道的臨床經驗也沒有發現老年患者和年輕患者對藥物反應存在差異,但不能排除部分老年患者的敏感性更高。

    降低心血管風險研究(ONTARGET)中,接受替米沙坦治療的所有患者中,年齡為≥65  <75的患者所占百分比為42%,年齡≥75歲患者占15%。這些患者與更年輕的患者相比,有效性和安全性不存在總體差異,而且其他報道的臨床經驗也沒有發現老年患者和年輕患者對藥物反應存在差異,但不能排除部分老年患者的敏感性更高。

     

    【藥物相互作用】

    只在成年人中作了相互作用的研究。

    與其他作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統的藥物相同,替米沙坦可能引起高鉀血癥(見【注意事項】)。當與其他也可能引起高鉀血癥的藥品(含有鉀的鹽替代品、保鉀利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、非甾體類抗炎藥(NSAIDs,包括選擇性COX-2抑制劑)、肝素、免疫抑制劑(環孢素或他克莫司)和甲氧芐啶)聯合治療時會增加這種風險。

    不推薦同時使用: 

    保鉀利尿劑或鉀補充劑:

    包括替米沙坦在內的血管緊張素II受體拮抗劑能減少利尿導致的鉀的損失。保鉀利尿劑如螺內酯、依普利酮、氨苯喋啶或阿米洛利、鉀補充劑或含有鉀的鹽替代品可能導致血鉀顯著升高。如果伴隨使用是由于有明確記載的低鉀血癥,則應謹慎使用,并密切監測血鉀的水平。

    鋰鹽:

    當鋰鹽與血管緊張素轉換酶抑制劑或包括替米沙坦在內的血管緊張素II受體拮抗劑同時服用時,有報道顯示,血清鋰的濃度和毒性會出現可逆性升高,因此,如果必需聯合使用,建議仔細監測血鋰水平。

    ACE抑制劑

    雷米普利:替米沙坦 80 mg每日一次和雷米普利10 mg 每日一次聯合使用時,在健康受試者中會使雷米普利的穩態CmaxAUC分別增加2.3倍和2.1倍,使雷米普利拉的穩態CmaxAUC分別增加2.4倍和1.5倍。與此相反,替米沙坦的CmaxAUC分別減少了31%16%。當替米沙坦與雷米普利聯合使用時,由于聯合用藥可能增加的藥效學效應以及存在替米沙坦時,雷米普利和雷米普利拉的暴露量增加,反應可能會更強。不建議聯合使用替米沙坦和雷米普利。

     

     

    要求慎用的聯合用藥:

    非甾體類抗炎藥:

    非甾體類抗炎藥(如,抗炎劑量的乙酰水楊酸,COX-2抑制劑和非選擇性非甾體類抗炎藥)可能會降低血管緊張素II受體拮抗劑的降壓效果。在一些有腎功能損害的患者(如脫水的患者或有腎功能損害的老年患者)中,血管緊張素II受體拮抗劑和抑制環氧化酶的藥物的聯合使用可能會導致進一步的腎功能惡化,包括可能的急性腎功能衰,通常是可逆的。因此,聯合用藥應當謹慎,尤其是在老年人中?;颊邞敵浞盅a充血容量,在聯合治療開始時及之后定期監測腎功能和血鉀。

    利尿劑(噻嗪類或髓袢利尿劑):

    應用本品前如采用大劑量利尿劑(例如髓袢利尿劑呋塞米和噻嗪類藥物氫氯噻嗪)的治療,可能會導致血容量的減少,此時開始使用替米沙坦治療時存在低血壓的風險。

     

    必須考慮到的合并用藥:

    其他降壓藥:

    與其它降壓藥聯合使用可以使替米沙坦的降壓效果增加。

    根據其藥理特性,可以預計以下的藥物可能會增強包括替米沙坦在內的所有降壓藥物的降壓作用:巴氯芬、阿米斯丁。此外,酒精、巴比妥類、麻醉劑或抗抑郁藥可能會加劇直立性低血壓。

    地高辛:替米沙坦與地高辛聯合使用時,地高辛血漿峰值濃度中位數增加(49%),同時谷濃度也有所增加(20%)。因此在開始、調整和停止替米沙坦治療時應當監測地高辛濃度,以保持地高辛的濃度在治療范圍之內。

    皮質類固醇(全身途徑):

    降低降壓效果。

    其他藥物:

    與替米沙坦聯合使用不會導致下列藥物出現有臨床顯著意義的相互作用:對乙酰氨基酚、氨氯地平、格列本脲、辛伐他汀、氫氯噻嗪、華法林或布洛芬。替米沙坦不通過細胞色素P450系統代謝的藥物,在體外對細胞色素P450酶沒有影響,只對CYP2C19有部分抑制作用。替米沙坦不會與能抑制細胞色素P450酶功能的藥物相互反應,預計不會與經過細胞色素P450酶代謝的藥物發生反應,只可能會部分抑制經CYP2C19代謝的藥物的代謝。

     

    【藥物過量】

    在人體中過量使用的數據有限。

    癥狀:替米沙坦過量時,最顯著的臨床表現是低血壓和心動過速。心動過緩、血肌酐升高和急性腎功能衰竭也有報道。

    治療:替米沙坦不能經血液透析消除。需對患者進行密切監測,采取對癥及支持治療,治療措施取決于服藥時間的長短及癥狀的嚴重程度。建議進行催吐和/或洗胃,活性碳治療藥物過量可能有效。還需嚴密監測血清電解質及肌酐水平。若發生低血壓,患者應取仰臥位,快速補充血容量及含鈉電解質鹽。

     

    【藥理毒理】

    藥理作用:

    替米沙坦是一種口服起效的、特異性血管緊張素II受體(AT1型)拮抗劑。替米沙坦能與AT1受體亞型高親和力結合,從而使血管緊張素II從結合部位上解離,AT1受體與血管緊張素II的作用有關。替米沙坦對AT1受體沒有部分激動作用。它能選擇性結合于AT1受體,且作用時間持久,而與其它受體無親和力,包括AT2和其他特征不甚明確的AT受體。這些受體的功能目前尚不明確,它們被血管緊張素II過度激活后的效應也不明確。替米沙坦可能升高血管緊張素II水平。替米沙坦可降低血漿醛固酮水平,它不抑制人類血漿腎素活性或阻斷離子通道,不抑制血管緊張素轉換酶(激肽酶II)。血管緊張素轉換酶具有降解緩激肽的作用,因此應用替米沙坦不會增強緩激肽介導的不良反應。 

    毒理研究:

    遺傳毒性:

    替米沙坦Ames試驗、中國倉鼠V79細胞基因突變試驗、人淋巴細胞遺傳毒性試驗以及小鼠微核試驗結果均為陰性。

    生殖毒性:

    大鼠經口給予替米沙坦劑量100mg/kg/(給藥最大劑量),按mg/m2計算,至少相當于人最大推薦劑量(MRHD80 mg/天的50倍,未見對親代生殖行為產生明顯影響。妊娠大鼠給予替米沙坦達50 mg/kg/天和妊娠家兔給予替米沙坦達45 mg/kg /天,未見明顯致畸作用。在家兔中,當劑量達45 mg/kg/天(按mg/m2計算約為MRHD12倍)可見胚胎死亡和母體毒性(體重增量及攝食量減少)。大鼠圍產期給予替米沙坦15 mg/kg/ (按mg/m2計算約為MRHD1.9倍)可見母體毒性(體重增量及攝食量減少),會對新生大鼠產生不良影響,包括活動減少、出生體重低、發育遲緩和體重增加減少等。替米沙坦會出現在晚期妊娠大鼠的糞便和乳汁中。在大鼠和家兔中,當劑量分別為515 mg/kg /天,未見對子代發育的毒性作用,按照mg/m2計算分別為MRHD0.643.7倍。

    致癌性:

    小鼠和大鼠摻食法給予替米沙坦長達2年,小鼠最大劑量為1000mg/kg/天,大鼠最大劑量為100mg/kg/天(按mg/m2計算分別為MRHD5913倍,比MRHD時的系統暴露量高100倍和25倍。),結果未見明確的致癌性證據。

     

    【藥代動力學】

    吸收:

    盡管吸收量存在差異,但替米沙坦能被快速吸收,其平均絕對生物利用度約為50%。

    替米沙坦口服給藥后,在給藥后0.51小時之后達到峰濃度(Cmax)。食物會輕度降低替米沙坦的生物利用度,應用40mg片劑時,其血漿濃度時間曲線下面積(AUC)會降低約6%,應用160mg劑量時會降低20%。替米沙坦的絕對生物利用度呈劑量依賴。當劑量為40160mg時,生物利用度分別為42%58%。在20160 mg劑量范圍,口服替米沙坦的藥代動力學是非線性的,當劑量增加時,血漿濃度(CmaxAUC)的增加高于劑量增加的比例。

     

    分布:

    替米沙坦與血漿蛋白結合率高(>99.5%),主要結合于白蛋白和α-1酸性糖蛋白,其平均穩態表觀分布容積(Vss)約為500 L。

     

    代謝:

    替米沙坦通過縮合反應代謝成為藥物學上沒有活性的?;咸烟擒账?;藥物原型的葡萄糖苷酸結合形式是人體血漿和尿液中唯一確定的代謝產物。結合產物無藥理學活性。單次給藥后,葡萄糖苷酸結合形式占血漿中所測量到代謝活性約11%。細胞色素P450同工酶不參與替米沙坦的代謝。

     

    清除:

    替米沙坦呈雙指數衰減的動力學,其終末清除半衰期約為24小時。替米沙坦每日一次使用時血漿波谷濃度大約為血漿峰濃度的10%25%。替米沙坦反復給藥時其血漿中的累積指數大約為每一次給藥時的1.52.0倍。

    替米沙坦口服(和靜脈應用)后幾乎完全以原型經糞便排泄,累積經尿液排泄量小于劑量的1%。

    相對于正常肝臟血流量(約1500 ml/min),替米沙坦總體血漿清除率(Cltot,約900 ml/min)較高。

     

    特殊人群:

    性別

    替米沙坦的血藥濃度存在性別差異,女性與男性相比,CmaxAUC分別高3倍和2倍,而對藥物臨床療效無相關影響。

     

    老年人

    替米沙坦的藥代動力學在老年患者和年齡小于65歲的患者之間沒有差異。

     

    腎功能損害的患者

    在腎功能輕至中度受損和嚴重受損患者中,觀察到血漿濃度加倍。但在進行血液透析的腎功能不全患者中,其血漿濃度較低。替米沙坦在腎功能不全患者體內與血漿蛋白高度結合,因此不能由血液透析清除。腎功能損害患者中的替米沙坦清除半衰期不變。

     

    肝功能損害的患者

    藥代動力學研究顯示, 肝功能損害患者對本品的絕對生物利用度升高,幾乎達到100%。其清除半衰期無變化。

     

    【貯    藏】

    遮光,密封保存。

    【包    裝】

    雙鋁包裝。

    40mg---7/×1/盒,7/×2/盒,7/×3/盒,7/×4/

    80mg---7/×1/盒,7/×2/盒,7/×4/

    【有 效 期】

    24個月。

    【執行標準】

    WS1-(X-081)-2011Z

    【批準文號】

    40mg---國藥準字H20050354

    80mg---國藥準字H20061272

    【生產企業】

    企業名稱:蘇州中化藥品工業有限公司

    生產地址:江蘇省蘇州高新區永安路66

    郵政編碼:215151

    電話號碼:0512-68250075,66060668

    傳真號碼:0512-68251514

       址:www.dthnjx.com

     

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